Los murciélagos, únicos mamíferos voladores, albergan muchos virus sin enfermar, gracias a mutaciones en el gen PKR, clave en su inmunidad viral.
Los murciélagos son criaturas muy inusuales. Son los únicos mamíferos con la característica del vuelo propulsado; diferentes especies se han adaptado para darse un festín con una amplia variedad de alimentos que van desde mosquitos hasta frutas y sangre; y, como enfatizan las investigaciones sobre el origen de la pandemia de COVID-19, pueden albergar una miríada de virus que son peligrosos o fatales para otros mamíferos sin enfermarse ellos mismos.
Según una investigación publicada el 23 de noviembre de 2022 en Science Advances , la capacidad de los murciélagos para sobrevivir como los llamados reservorios virales puede deberse en parte a mutaciones únicas, incluida la duplicación del gen que codifica una proteína antiviral llamada proteína quinasa R (PKR). Esa segunda copia proviene de una "carrera armamentista" evolutiva en curso, según el estudio, que da como resultado la adaptación de los murciélagos y una aparente inmunidad frente a una amplia gama de virus a lo largo de su historia evolutiva.
"La mayor sorpresa para mí son las copias adicionales de PKR en los genomas de algunas especies de murciélagos" , dice a The Scientist por correo electrónico el coautor del estudio Nels Elde, genetista de la Universidad de Utah y el Instituto Médico Howard Hughes .
Los investigadores se propusieron identificar cómo las similitudes genéticas entre los murciélagos, así como las diferencias entre los murciélagos y otros vertebrados, influyeron en su inmunidad viral. Específicamente, buscaron en los genomas secuencias que codificaran PKR; La coautora del estudio Stéphanie Jacquet, bióloga evolutiva de la Universidad Claude Bernard de Lyon 1 en Francia, explica en un correo electrónico que el equipo lo eligió para la comparación porque se conserva entre los invertebrados y es importante para la inmunidad.
“Aún más genial es la nueva evidencia de que estas copias divergen y pueden volverse menos vulnerables a los inhibidores de PKR codificados por virus. Parece que dos PKR pueden ser mejores que uno”.
Centrándose en 33 de las más de 130 especies diferentes de murciélagos de orejas de ratón (género Myotis), los investigadores primero tuvieron que secuenciar y ensamblar los genomas de 15 especies de murciélagos, ya que los genomas de murciélagos son particularmente escasos en la literatura.
Para mí, estos resultados son otro 'ajá' en cuanto a los posibles mecanismos de cómo y por qué los murciélagos son tan geniales. —Riley Bernard, Universidad de Wyoming
“Todavía estamos en los primeros días de muestreo de la diversidad genética de murciélagos para estudios comparativos de especies modernas”, dice Elde. "Mientras tanto, tenemos que hacer algunos recorridos fuera de la carretera y recolectar ácidos nucleicos de especies de murciélagos para obtener conjuntos de datos que nos brinden información sobre señales evolutivas como las que se encuentran en este estudio para PKR".
Con esos datos genómicos en la mano, los investigadores encontraron que el gen EIF2AK2 , que codifica PKR, evolucionó rápidamente y experimentó al menos un evento de duplicación lo suficientemente temprano en la historia evolutiva de los murciélagos como para que la copia adicional estuviera presente en todas las especies que muestrearon. Algunas especies tenían más de dos copias de EIF2AK2; o secuencias estrechamente relacionadas, encontraron, muchas de las cuales codificaban parálogos de PKR y comparten su función principal como defensa de primera línea contra los invasores virales que bloquean la traducción del ADN y el ARN virales. Al comparar estas secuencias con las de humanos, ratones (Mus musculus), vacas (Bos taurus) y perros ( Canis lupus familiaris), el equipo encontró que la duplicación de PKR es de hecho exclusiva de los murciélagos.
La trayectoria única de PKR en los animales “sugiere que, si bien los murciélagos han evolucionado para tolerar algunos virus, también han evolucionado para controlar eficazmente las infecciones virales, en respuesta a virus patógenos anteriores”, dice Jacquet.
La carrera armamentista murciélago-virus
Para probar la función de la multiplicidad de PKR de murciélagos, los investigadores editaron genes de levadura para producir varios PKR de murciélago o sus ortólogos, luego expusieron las células a antagonistas de quinasa conocidos tomados de virus que infectan murciélagos, incluidos poxvirus, herpesvirus y orthomixovirus. Descubrieron que PKR despliega una variedad de mecanismos para combatir varios virus, lo que sugiere que, con el tiempo, los virus evolucionaron para contrarrestar los mecanismos de defensa existentes de los murciélagos y los murciélagos desarrollaron PKR nuevos y mejorados en respuesta. Alexa Sadier , bióloga del desarrollo evolutivo de la Universidad de California, Los Ángeles, que no trabajó en el estudio, explica que este hallazgo es un ejemplo claro de la hipótesis de la Reina Roja, que lleva el nombre de un personaje de Alicia en el país de las maravillas., que postula que se produce una especie de carrera armamentista evolutiva entre depredadores y presas, o en este caso los virus y su huésped, en la que la presión selectiva impuesta por una adaptación en uno impone nuevas presiones y adaptaciones en el otro. “El anfitrión se adaptará y el virus se adaptará”, dice ella. "Esto está realmente alineado con lo que sabemos".
Funcionalmente, tener múltiples copias del gen permitió que los extras divergieran y produjeran proteínas que son más resistentes a los inhibidores virales, dice Elde. “Casi como un juego de patata caliente evolutiva en el que si el virus bloquea una copia de PKR, la otra podría estar más activa durante las infecciones. Si el virus bloquea al otro, la copia original de PKR podría ser más efectiva”.
Este mecanismo tiene sentido como explicación de por qué los murciélagos son aparentemente inmunes a tantos virus, dicen los expertos a The Scientist.
"Para mí, estos resultados son otro 'ajá' en cuanto a los posibles mecanismos de cómo y por qué los murciélagos son tan geniales". El zoólogo y fisiólogo de la Universidad de Wyoming , Riley Bernard , que no trabajó en el estudio, le dice a The Scientist por correo electrónico. “Hay más de 1.400 especies de murciélagos, el segundo grupo más diverso de mamíferos, por lo que, naturalmente, habrá muchas enfermedades que han evolucionado conjuntamente con estas diversas especies a lo largo del tiempo. No solo eso, sino que los murciélagos son muy diversos en cuanto a tipo de alimentación (desde insectos y néctar hasta sangre y peces), tamaño corporal, producción reproductiva y capacidades migratorias. El hecho de que hayan desarrollado estos mecanismos para combatir la infección o minimizar la morbilidad y la mortalidad causada por la infección no es sorprendente”.
Amy Wray, bióloga de murciélagos que recientemente obtuvo su doctorado en la Universidad de Wisconsin-Madison y que tampoco trabajó en el estudio, comparte un sentimiento similar: “Dado que los murciélagos son un grupo diverso y tienen muchas características únicas, que van desde desde sus genomas hasta su morfología e incluso sus comportamientos; no es demasiado sorprendente (pero siempre es muy emocionante) descubrir otra adaptación inusual en los murciélagos”, dice.
¿Qué hace únicos a los murciélagos?
Los orígenes de la duplicación de PKR, y la razón por la que no ocurrió en otros mamíferos, siguen siendo desconocidos. Una de las principales hipótesis es que las capacidades inmunes inusuales de los murciélagos pueden estar relacionadas con el otro rasgo definitorio que los distingue del resto de sus primos mamíferos: su capacidad de vuelo propulsado.
“Creemos que, debido al vuelo, tienen diferentes necesidades fisiológicas, como mucha energía, ese tipo de cosas”, sugiere Sadier. "Ellos [pueden] haber evolucionado las cosas de manera diferente por esa razón".
“Además, algunos murciélagos podrían ser más propensos a la duplicación de genes [que otros mamíferos], por ejemplo, debido a sus tasas más altas de elementos transponibles que se sabe que facilitan las duplicaciones”, dice Jacquet.
Comprender los mecanismos de las interacciones huésped-virus, especialmente en un reservorio viral tan prominente como los murciélagos, puede conducir a nuevas estrategias para prevenir la propagación viral de los murciélagos a otras especies, sugiere Jacquet.
“Hemos cambiado tanto el medio ambiente que depende de nosotros pensar de manera holística, no solo 'conservar a los animales' sino en un enfoque de una sola salud”, dice Bernard. “Un ecosistema saludable conduce a una vida silvestre saludable y humanos saludables”.
Tomado y modificado de: The Scientist