Los investigadores también informan sobre el éxito del uso de otro enfoque genético para tratar la anemia de células falciformes y la β-talasemia.
En 1949, el bioquímico Linus Pauling declaró la anemia de células falciformes como la primera “enfermedad molecular” después de descubrir que la afección es causada por un defecto en la proteína que transporta oxígeno del cuerpo, la hemoglobina. Ahora, más de setenta años después, las técnicas genéticas de vanguardia podrían proporcionar un tratamiento molecular.
En The New England Journal of Medicine, equipos de investigación separados informan resultados prometedores de ensayos de dos terapias génicas pioneras que se dirigen a la causa raíz de la anemia falciforme. Ambos tienen como objetivo impulsar la producción de una forma alternativa de hemoglobina, llamada hemoglobina fetal.
Un estudio lo hace utilizando la edición del genoma CRISPR-Cas9 , y proporciona una importante prueba de concepto para esa tecnología: el primer relato publicado sobre el uso del sistema de edición de genes para tratar enfermedades hereditarias.
El otro enfoque se lanza en el código de un ARN que altera la expresión del gen de la hemoglobina fetal. Ambos tratamientos aliviaron a los participantes de los episodios debilitantes conocidos como "crisis de dolor" que acompañan a la anemia de células falciformes.
“Tener algo como estas dos técnicas es una gran oportunidad”, dice la pediatra Renee Garner de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Luisiana en Nueva Orleans. "Simplemente abriría las puertas de la esperanza para estos pacientes".
Ambos ensayos clínicos han inscrito solo a un puñado de participantes, y es demasiado pronto para decir cuánto durarán los efectos: el primer participante en el estudio de ARN fue tratado hace casi 2,5 años.
El enfoque CRISPR-Cas9 también se está utilizando para tratar a personas con formas graves de un trastorno genético relacionado llamado β-talasemia y esos participantes no han requerido las transfusiones de sangre que generalmente se necesitan para controlar la enfermedad.
“Es muy prometedor”, dice Marina Cavazzana, investigadora de terapia génica en el Hospital Infantil Necker de París, sobre los resultados. “Necesitamos nuevas tecnologías y más de un producto en el mercado para enfrentar el enorme problema de la anemia falciforme”.
La anemia de células falciformes y la β-talasemia son dos de los trastornos genéticos más comunes atribuibles a mutaciones en un solo gen. Ambas condiciones afectan la producción de β-globina, un componente de la hemoglobina.
Las personas con β-talasemia grave padecen anemia; en la anemia de células falciformes, las células sanguíneas se deforman, se agrupan y pueden obstruir los vasos sanguíneos, lo que a veces priva a los tejidos de oxígeno y provoca episodios de dolor. Cada año, se diagnostica a 60.000 personas en todo el mundo con una forma grave de β-talasemia y a 300.000 se les diagnostica anemia falciforme.
Ambas enfermedades se pueden curar con un trasplante de médula ósea, aunque la mayoría de las personas que padecen las afecciones no pueden encontrar un donante compatible. Pero en los últimos años, han aparecido en escena una variedad de enfoques experimentales de terapia génica.
El año pasado, la Unión Europea aprobó una terapia genética llamada Zynteglo para tratar la β-talasemia. Ese enfoque utiliza un virus para transportar una copia funcional del gen de la β-globina a las células madre productoras de sangre. Bluebird Bio, una empresa de biotecnología en Cambridge, Massachusetts, también está realizando ensayos clínicos de un enfoque similar en personas con anemia de células falciformes.
Los enfoques CRIPSR y RNA toman un rumbo diferente. Buscan estimular la expresión de una forma de hemoglobina que normalmente se produce en el feto y luego se apaga poco después del nacimiento. Los investigadores habían planteado la hipótesis de que volver a activar esta hemoglobina fetal podría compensar la β-globina discapacitada producida por personas con anemia de células falciformes y β-talasemia.
Ambos estudios sugieren que este es el caso. En uno, un equipo que incluye investigadores de las empresas Vertex Pharmaceuticals de Boston, Massachusetts, y CRISPR Therapeutics de Cambridge, Massachusetts, utilizó CRISPR-Cas9 para alterar una región de un gen llamado BC11A , que se requiere para apagar la producción de hemoglobina fetal. Al desactivar este gen, el equipo esperaba reactivar la producción de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos adultos.
Otro equipo, dirigido por el hematólogo David Williams del Boston Children's Hospital e investigadores de Bluebird Bio, utilizó un fragmento de ARN que desactiva la expresión del gen BC11A en los glóbulos rojos.
La publicación CRISPR-Cas9 informa datos de dos participantes, uno con β-talasemia y otro con anemia de células falciformes, pero el ensayo ahora ha tratado a un total de diez personas, dice David Altshuler, director científico de Vertex. Mientras tanto, la publicación de Williams informa datos de seis participantes con enfermedad de células falciformes, y desde entonces su ensayo ha tratado a tres más.
Hasta ahora, los participantes con β-talasemia no han necesitado transfusiones de sangre y los participantes con anemia de células falciformes no han informado crisis de dolor desde el tratamiento. Y los efectos secundarios de las terapias, que incluían infección y dolor abdominal, eran temporales y estaban relacionados con los tratamientos necesarios para preparar la médula ósea para el procedimiento.
En ambos casos, las células madre sanguíneas se extraen de la médula, luego se modifican y se reinfunden en los pacientes. Pero antes de que se reintroduzcan las células, el participante es tratado con medicamentos para extirpar las células madre sanguíneas restantes.
Este tratamiento puede ser difícil y arriesgado, y deja al participante en riesgo de infección hasta que la médula se recupere y puede dañar la fertilidad. Los investigadores ahora están buscando formas más suaves de preparar la médula ósea para tales infusiones .
Hasta que las terapias sean más seguras, estos enfoques probablemente se limitarán solo a personas con una enfermedad grave que no responda al tratamiento con otros medicamentos, dice el hematólogo David Rees del Kings College Hospital London. "Científicamente, estos estudios son bastante interesantes", dice. "Pero es difícil ver que este sea un tratamiento convencional a largo plazo".
Más información: CRISPR gene therapy shows promise against blood diseases. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03476-x
Nota original: The New England Journal of Medicine