Las mitocondrias: Edición genética, desde cardiopatías hasta suelo.

Las mitocondrias son los orgánulos celulares que generan la mayor parte de la energía química necesaria para activar las reacciones bioquímicas de la célula. Y su disfunción genera enfermedades graves como cardiopatías, se estudian tratamientos de edición de genes de mitocondrias.

La mitocondria dentro de la célula
Micrografía de Mitocondria

La energía química producida por las mitocondrias se almacena en una molécula energizada llamada trifosfato de adenosina (ATP). Las mitocondrias contienen su propio cromosoma (ADN). En general, las mitocondrias, y por lo tanto el ADN mitocondrial, sólo se heredan de la madre.


Las mitocondrias son orgánulos unidos a la membrana, y lo hacen con dos membranas diferentes. Eso es muy inusual para un orgánulo intracelular. Estas membranas cumplen el objetivo de la mitocondria, que es esencialmente producir energía. Esa energía es producida por sustancias químicas que siguen distintas vías dentro de la célula, en otras palabras, son convertidas.


Ese proceso de conversión produce energía en forma de ATP, ya que el fosfato es un enlace de alta energía y proporciona energía para otras reacciones dentro de la célula. Así que el propósito de la mitocondria es producir esa energía. Algunos tipos de células tienen diferentes cantidades de mitocondrias porque necesitan más energía. 


Por ejemplo, el músculo tiene una gran cantidad de mitocondrias, al igual que el hígado, el riñón, y en cierta medida, el cerebro, que se mantiene de la energía producida por esas mitocondrias. Por este motivo, si usted tiene un defecto en las vías que las mitocondrias utilizan habitualmente, va a tener síntomas en los músculos, en el cerebro, y a veces también en los riñones; o sea, muchos tipos diferentes de síntomas. Y eso que, probablemente, no conocemos todas las enfermedades causadas por la disfunción mitocondrial.



El corazón es el órgano responsable de bombear sangre y suministrar nutrientes y oxígeno a todos los órganos y células del cuerpo. Las células encargadas de estas funciones son los cardiomiocitos, el correcto funcionamiento del corazón requiere grandes cantidades de energía; todos los días el corazón quema aproximadamente 20 veces su peso en forma de ATP, late más de 100.000 veces y bombea aproximadamente 8.000 kg de sangre.

Por lo tanto, cualquier falla en el suministro de energía al corazón reduce la capacidad de bombeo del órgano, lo que provoca insuficiencia cardíaca y, finalmente, la muerte.


La mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular la proporcionan las mitocondrias. Estas estructuras celulares actúan como "centrales eléctricas", produciendo energía a partir del metabolismo de "combustibles" orgánicos, incluidos azúcares, lípidos (ácidos grasos) y aminoácidos. La falta de un sustrato o un fallo en los procesos bioquímicos coordinados de producción de energía tiene consecuencias letales para la célula y, en el caso de los cardiomiocitos, para el paciente.


Un defecto en un proceso mitocondrial vital en las células cardíacas causa un tipo de miocardiopatía dilatada, una afección cardíaca que en los seres humanos conduce en la mayoría de los casos a enfermedades cardíacas y muerte prematura. 


Un estudio, publicado hoy en Science, descubre el papel clave de la proteína YME1 en la regulación del número, tipo y forma de las mitocondrias, y demuestra que su ausencia induce un defecto metabólico típico de los pacientes con enfermedades cardíacas. El estudio también muestra que las estrategias metabólicas basadas en la dieta son suficientes para restaurar la función cardíaca correcta, abriendo la posibilidad de futuros tratamientos para los pacientes con esta enfermedad.


Una enfermedad común


La miocardiopatía dilatada es una enfermedad relativamente común en la que el corazón se agranda y pierde fuerza contráctil. En la mayoría de los casos, la enfermedad causa insuficiencia cardíaca (la incapacidad del corazón para bombear sangre de manera eficiente para satisfacer las necesidades del cuerpo) y, en las fases terminales, se requiere un trasplante de corazón para evitar la muerte. 


Aunque la afección puede desarrollarse a cualquier edad, es más común en personas de 40 a 50 años y afecta de 3 a 10 por 100.000 habitantes. Actualmente no existen tratamientos específicos, por lo que es fundamental "comprender los mecanismos subyacentes".


Los equipos de investigación utilizaron varios enfoques genéticos y dietéticos para intentar revertir esta disfunción mitocondrial y así prevenir la miocardiopatía dilatada. 





Un enfoque implicó alimentar con una dieta alta en grasas a ratones con el defecto mitocondrial. Como explica García-Prieto, el objetivo era "obligar a las células del corazón a consumir más ácidos grasos que azúcares, y así 'sortear' el defecto mitocondrial". 


Los investigadores observaron que la dieta alta en grasas restauró el metabolismo celular normal y que, a pesar de la presencia del defecto mitocondrial, el corazón recuperó su función normal. Los resultados del estudio demuestran que este enfoque impide el desarrollo de la enfermedad y aumenta la esperanza de vida de los ratones con el defecto mitocondrial.


Implicaciones terapéuticas


Valentín Fuster, MD, Ph.D., director general del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) advierte de la necesidad de ser cautelosos en la interpretación de estos resultados: “Sabemos que una dieta rica en grasas es una amenaza para la salud porque aumenta la incidencia de aterosclerosis.



La posibilidad de que tal dieta pueda ser beneficiosa en ciertos casos de enfermedad cardíaca es muy provocativa y atractiva. Sin embargo, es necesario realizar mucha investigación traslacional antes de que estos resultados puedan considerarse definitivos. No obstante, este programa de investigación multicéntrico debería continuar, y tal vez más a mediano plazo estaremos en condiciones de responder a esta pregunta y quizás eventualmente derrocar otro paradigma establecido”.


El microbiólogo Joseph Mougous de la Universidad de Washington en Seattle, y sus colegas han descrito cómo una enzima excepcional les permitió editar los genomas de las mitocondrias , estructuras cruciales generadoras de energía en muchas células.


El descubrimiento es importante porque las mutaciones en el ADN mitocondrial pueden provocar trastornos devastadores, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que causa pérdida de la visión y puede provocar debilidad muscular y problemas cardíacos.

Estos podrían potencialmente tratarse con la edición del genoma, pero los métodos actuales (incluido CRISPR-Cas9) no pueden realizar cambios precisos en los genomas mitocondriales, porque los componentes cruciales no pueden ingresar a las mitocondrias unidas a la membrana.

Mougous y su equipo originalmente querían comprender cómo las bacterias despliegan toxinas para luchar entre sí y qué impacto podría tener esto en los ecosistemas bacterianos. Necesitaban una toxina que pudiera dejar un rastro, por lo que decidieron buscar una que pudiera cambiar el ADN de los organismos a los que ataca.

Pero los investigadores encontraron que DddA era inusual en el sentido de que modifica el ADN de doble hebra, mientras que la mayoría de las enzimas de este tipo modifican solo hebras simples. Y descubrieron que con algunos ajustes, podría usarse para editar el genoma mitocondrial de doble hebra.




La edición del genoma mitocondrial se vuelve precisa


Este descubrimiento tiene el potencial de tratar trastornos mitocondriales humanos, aunque necesitará una gran cantidad de pruebas y refinamientos adicionales, así como una amplia consulta y una cuidadosa consideración de la ética, particularmente para aquellas aplicaciones que crearían cambios genéticos hereditarios. 


Podría usarse para editar las mitocondrias de los animales para generar modelos para el estudio de enfermedades, que a su vez podrían usarse para buscar tratamientos. 


Existen aplicaciones medioambientales e industriales potenciales. Enzimas microbianas, por ejemplo, Se ha demostrado que degrada el tereftalato de polietileno (PET) plástico ampliamente utilizado, que se encuentra entre las causas de la contaminación plástica, a sus componentes químicos.


La edición de genes podría hacerlos más efectivos. Todo a partir de un descubrimiento que, en su inicio, poco tuvo que ver con este tipo de aplicaciones.








Fuente:

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-12/cndi-crd112715.php

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02094-x

https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Mitocondria

https://www.cnic.es/es/noticias/dr-valentin-fuster-nombrado-director-revista-lider-campo-cardiologia-jacc

http://doi.org / d3gd; 2020 




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