Anticuerpos monoclonales para la prevención y el tratamiento de COVID-19

Actualizado: 12 ago 2020

Los anticuerpos monoclonales como la opción más rápida y viable en la prevención y el tratamiento de la infección por coronavirus


Sangre en un tubo de ensayo
Anticuerpos para el tratamiento

La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha creado una crisis mundial e inspiró una búsqueda urgente para la prevención y el tratamiento de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). La atención se ha centrado en el desarrollo de vacunas, nuevos agentes antivirales e infusiones de plasma convalecientes.


Los anticuerpos monoclonales han recibido menos atención a pesar de que los anticuerpos neutralizantes son un componente clave de la inmunidad protectora para la mayoría de las enfermedades virales. Los anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2 tienen el potencial de aplicaciones terapéuticas y profilácticas, y pueden ayudar a guiar el diseño y desarrollo de vacunas. 


En algunos casos de individuos infectados con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo [SARS-CoV] en 2003. 

También es posible generar anticuerpos monoclonales efectivos por inmunización de ratones humanizados. Los métodos modernos permiten la identificación rápida de células B específicas de patógenos y la recuperación de genes de cadena pesada y cadena ligera de inmunoglobulina que pueden expresarse para producir anticuerpos monoclonales, generalmente en forma de IgG.


El objetivo principal de los anticuerpos monoclonales neutralizantes del SARS-CoV-2 es la glucoproteína de pico de superficie que media la entrada viral en las células huésped. Esencialmente, todos los anticuerpos monoclonales de interés se dirigen a esta proteína.


Anticuerpos y patogenos

La infección viral está mediada por la interacción entre el pico viral y el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2) que se encuentra en numerosos tipos de células, pero los anticuerpos monoclonales neutralizantes bloquean este evento. 


Aunque el conocimiento actual está aumentando sobre los epítopos presentes en la proteína de la punta del SARS-CoV-2, el conocimiento previo de otros coronavirus humanos ha facilitado avances rápidos en la comprensión de la estructura a nivel atómico de la proteína de la punta.


Sin embargo, con base en el conocimiento actual del SARS-CoV y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV), es probable que los anticuerpos neutralizantes también puedan atacar otras regiones de la proteína espiga.


Los anticuerpos monoclonales neutralizantes a menudo se caracterizan por su potencia in vitro en una variedad de ensayos de cultivo celular, que es un atributo importante utilizado para ayudar a seleccionar anticuerpos monoclonales con potencial para uso clínico.



La utilidad clínica de los anticuerpos monoclonales


Los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 tienen el potencial de ser utilizados tanto para la prevención como para el tratamiento de la infección. Se han demostrado beneficios en modelos animales para los anticuerpos monoclonales SARS-CoV y MERS-CoV.


La mayoría de las personas que se recuperan de la infección por SARS-CoV-2 generarán una respuesta inmune celular y humoral contra el SARS-CoV-2. Dada la falta de terapias efectivas para pacientes con COVID-19 avanzado, varios grupos recolectaron plasma convaleciente y midieron los títulos de neutralización de SARS-CoV-2. 

En el estudio más grande hasta la fecha, Joyner et al, administró 1 a 2 unidades de plasma convaleciente a 5000 pacientes con infección por SARS-CoV-2 grave o potencialmente mortal. Los investigadores informaron una incidencia de menos del 1% para eventos adversos graves y una tasa de mortalidad a los 7 días del 14,9%, que es consistente con la historia natural de infección severa. 


Liu et al, informaron un beneficio del plasma convaleciente con una dilución de título neutralizante de más de 1: 320 cuando se proporcionó a pacientes hospitalizados que no requirieron intubación. 


Las limitaciones del plasma convaleciente incluyen la dificultad en la recolección, la variabilidad de los títulos de anticuerpos de unión y neutralización, la contaminación potencial con agentes infecciosos, el riesgo de reacciones a la transfusión y la sobrecarga circulatoria asociada con la administración.


Sin embargo, el éxito en la investigación de plasma convaleciente sirve para inspirar el desarrollo y el despliegue de anticuerpos monoclonales.



Tratamiento con anticuerpos monoclonales


A pesar de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Autorizó el uso de más de 75 anticuerpos monoclonales, solo 3 se usan para tratar o prevenir enfermedades infecciosas: virus sincitial respiratorio, ántrax y Clostridioides difficile.


Sangre observada al microscopio

Se ha demostrado que dos productos de anticuerpos monoclonales diferentes son efectivos para reducir la mortalidad por la enfermedad por el virus del Ébola, especialmente si se usan durante el inicio temprano de la infección. Uno de ellos era una combinación de 3 anticuerpos monoclonales, mientras que el otro era un solo anticuerpo monoclonal. El tratamiento exitoso de un virus mortal agresivo respalda el potencial de los anticuerpos monoclonales para el tratamiento de COVID-19.


Varios anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 están listos para participar en ensayos clínicos durante el verano de 2020. Los ensayos terapéuticos incluirán el tratamiento de pacientes con infección por SARS-CoV-2, con diversos grados de enfermedad, para bloquear la progresión de la enfermedad.


Dada la larga vida media de la mayoría de los anticuerpos monoclonales (aproximadamente 3 semanas para IgG1), una sola infusión debería ser suficiente.

La mayoría de los pacientes con infección por SARS-CoV-2 (en ausencia de edad avanzada o comorbilidades) se recuperarán sin tratamiento, aunque a tasas variables, haciendo hincapié en la necesidad de estudiar los anticuerpos monoclonales en los pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse de la terapia temprana con anticuerpos monoclonales.


Una posible limitación de los anticuerpos monoclonales para el tratamiento de COVID-19 es la biodisponibilidad desconocida de la IgG infundida pasivamente en los tejidos afectados por la enfermedad, especialmente los pulmones. que sirven como un objetivo clave de la infección por SARS-CoV-2. 


Otra consideración es el efecto de la diversidad viral, por lo que será importante controlar la aparición de mutaciones virales resistentes bajo presión selectiva del tratamiento con anticuerpos monoclonales. Por consiguiente, los anticuerpos monoclonales se han elegido para atacar regiones conservadas de la espiga viral y algunos productos incluirán una combinación de 2 anticuerpos monoclonales que se dirigen a diferentes sitios en la proteína de la espiga.



Prevención


Una vacuna efectiva es una solución necesaria para la pandemia de COVID-19. Aunque el proceso de desarrollo de la vacuna generalmente lleva años o incluso décadas, se planean esfuerzos agresivos para evaluar a varios candidatos a la vacuna COVID-19 de manera concomitante para acortar el proceso de desarrollo a 12 a 18 meses. 


Los anticuerpos monoclonales proporcionan una vía alternativa para la prevención de COVID-19. La infusión pasiva de anticuerpos monoclonales como profilaxis previa a la exposición o posterior a la exposición podría ofrecer protección inmediata contra la infección que podría durar semanas o meses.


Incluso si hay una vacuna disponible, las semanas de tiempo requeridas para generar una respuesta inmune efectiva enfatizan los beneficios de la inmunidad pasiva en una variedad de circunstancias, incluyendo entornos de atención médica, hogares e instalaciones donde los brotes han sido comunes y devastadores.


Además, las personas mayores y las personas con afecciones comórbidas subyacentes pueden no tener una respuesta protectora sólida después de la vacunación, por lo que se pueden requerir anticuerpos monoclonales para brindar protección.



Desafíos


Existen desafíos sustanciales para demostrar los beneficios de los anticuerpos monoclonales en ensayos clínicos. Debido a que la mayoría de las personas con infección temprana se recuperan, los puntos finales clínicos necesarios para demostrar un beneficio en relación con el placebo no se logran fácilmente.


Viales inyectables y aguja para el tratamiento
Tratamientos para CoVID 19

Del mismo modo, puede ser difícil demostrar beneficio en pacientes con enfermedad más grave, en quienes la inflamación y la coagulopatía pueden ser más importantes que la replicación viral. 

Para los ensayos de prevención de anticuerpos monoclonales, la dificultad es encontrar individuos con un riesgo suficiente para demostrar la prevención de la infección sintomática. A medida que la pandemia de COVID-19 evoluciona en los EE. UU. Y el mundo, la infraestructura de investigación clínica requerirá la flexibilidad para proporcionar anticuerpos monoclonales a corto plazo a poblaciones o instalaciones con alto riesgo de infección. 


La capacidad de producir suficiente producto de anticuerpo monoclonal dependerá de la dosis requerida y puede diferir para la prevención y el tratamiento, la capacidad de fabricación comercial actual probablemente puede producir millones de dosis anualmente.


Conclusiones


Los anticuerpos neutralizantes pueden ser un medicamento preventivo en la progresión de COVID-19 reduciría en gran medida las preocupaciones y la incertidumbre asociadas con la infección por SARS-CoV-2 y les daría a los médicos una herramienta terapéutica que deben tener para sus pacientes. Establecer la eficacia terapéutica o profiláctica de los anticuerpos monoclonales sería un avance importante en el control de la pandemia de COVID-19.





Fuente: Traducción libre de JAMA Network

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